• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Biochimie et biologie moléculaire
• Identifiant : 2015LIL10080
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 05/10/2015

Résumé en langue originale

La famille des protéines MTA (Metastasis Tumor Antigen) compte trois membres MTA1, 2 et 3 qui diffèrent au niveau de leur extrémité C-terminale, une région désorganisée. La région N-terminale est impliquée dans l’interaction avec le complexe corépresseur NuRD. NuRD est recruté par des facteurs de transcription au niveau de leurs gènes cibles pour réprimer la transcription. Les protéines HIC1 et BCL11 recrutent le complexe NuRD via les protéines MTA afin de réprimer leurs gènes cibles.Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux modalités d’interactions entre les protéines HIC1 et BCL11 interagissant toutes deux avec l’extrémité C-terminale des protéines MTA. Dans ce cadre, nous avons montré que l’interaction HIC1-BCL11 ne semble pas jouer un rôle direct dans la régulation synergique de gènes cibles communs. Ensuite, nous avons montré que les protéines BCL11 interagissent avec les trois protéines MTA via leur motif N-terminal conservé MSRRKQ pour recruter différents complexes NuRD. De plus, la phosphorylation de la Sérine 2 de BCL11B médiée par PKC (Protein Kinase C) lors de l’activation des lymphocytes T CD4+, régule son activité de facteur de transcription. De plus, nous avons identifié CXCL12/SDF1 comme nouveau gène cible de HIC1 dans les lymphocytes T CD4+. Cette chimiokine est le ligand commun aux récepteurs CXCR4 et CXCR7 impliqués dans la migration et le « homing » des cellules de l’immunité. Enfin, nous avons également identifié deux nouveaux gènes cibles de HIC1 : ApoER2 et VLDLR codant tous deux des récepteurs à la Reelin. Cette voie de signalisation est impliquée dans la migration des précurseurs neuronaux lors du développement du cervelet.

Résumé traduit

MTA (Metastasis Tumor Antigen) proteins family is composed of three members: MTA1, 2 and 3 which differ in their C-terminus, a disorganized domain. The N-terminal region is involved in the interaction with the NuRD corepressor complex. NuRD is recruited by transcription factors at their target genes to repress transcription. HIC1 and BCL11 proteins recruit NuRD through interaction with MTA proteins to repress their target genes. In the first part of my work, we have deciphered the mechanisms of interactions between HIC1 and BCL11 proteins which both also interacted with MTA proteins. In this context, we showed that HIC1-BCL11 interaction does not allow the direct synergistic repression of common target genes. In the second part of my work, we showed that BCL11 proteins interact with the three MTA members via their conserved MSRRKQ motif to recruit NuRD complexes. Furthermore, we identified the PKC (Protein Kinase C)-mediated phosphorylation of BCL11B Serine 2 which regulates its transcription factor’s activity during activation of human CD4+ T lymphocytes. In fact, the phosphorylation of BCL11B Serine 2 allows the switch from a transcriptional repressor to an activator during TCR activation of human CD4+ T cells. In parallel to this work, we identified SDF1 as a new direct target gene of HIC1 in these cells. The SDF1 chemokine is the common ligand for chemokine receptors CXCR4 and CXCR7 involved in the migration and in the homing of immune cells. In addition, we also identified two other new direct target genes of HIC1: ApoER2 and VLDLR encoding both receptors for Reelin. This signaling pathway is involved in the migration of neuronal precursors during cerebellar development.