• Langue : Français
• Discipline : Sciences du médicament
• Identifiant : 2014LIL2S065
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 22/09/2014

Résumé en langue originale

Ce projet a pour but, la conception, la synthèse et l’évaluation pharmacologique de nouveaux ligands des récepteurs purinergiques P2X7 (P2X7R) susceptibles d’être utilisés dans les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI), et également certains types de cancers .Les MICI sont encore à ce jour des pathologies mal connues, et les traitements existants ne permettent qu’une amélioration de l’état de santé du patient. A l’heure actuelle, les MICI (qui englobent la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn) touchent 2,5 millions de personnes à travers le monde. Dans ces maladies, la réponse inflammatoire - normalement protectrice - est inadaptée et devient alors agressive. Les avancées dans le domaine de la biologie moléculaire ont permis l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques permettant le développement de nouvelles stratégies dans le traitement de ces maladies inflammatoires. De récentes études ont mis en évidence la régulation de l’inflammation via l’inhibition d’un récepteur purinergique : le récepteur P2X7. En effet, en inhibant l’activité de ce récepteur, les ligands antagonistes induisent un effet immunomodulateur en réduisant significativement la libération de cytokines pro-inflammatoires. L’implication de cette protéine dans la maladie cancéreuse - qui est l’une des premières causes de décès dans les pays développés - a également fait l’objet d’études biologiques dont les résultats montrent un rôle potentiel du récepteur dans cette pathologie. Cependant, selon le type cellulaire et le tissu mis en cause, le rôle du récepteur peut être différent. En effet, certaines études ont montré que l’inhibition de P2X7R avait un effet bénéfique en termes d’inhibition de la croissance et de la prolifération cellulaire, alors que dans d’autres cas, c’est l’activation du récepteur qui semble être favorable. Nous détaillerons donc plus précisément cet aspect dans la partie introductive du mémoire afin d’éclaircir ce point.Nous avons donc souhaité développer de nouveaux ligands potentiellement antagonistes sélectifs de P2X7R, afin d’étudier leurs propriétés anti-inflammatoires et anticancéreuses. Nous présenterons ainsi, dans un premier temps, quelques généralités sur la famille des récepteurs purinergiques et plus précisément le P2X7R, ainsi que son implication potentielle dans différentes pathologies (notamment dans l’inflammation et la maladie cancéreuse). Puis, nous détaillerons la conception ainsi que la synthèse de nos nouvelles molécules. L’intérêt de la séparation des énantiomères de mélanges racémiques obtenus sera présenté, et les résultats observés lors des différents tests biologiques seront discutés. Pour terminer, un bilan de ces trois années de travail sera effectué, avant de présenter des conclusions et les perspectives envisagées pour la suite de cette étude.

Résumé traduit

The aim of this project is to design, synthesize and pharmacologically evaluate novel P2X7 purinergic receptor (P2X7R) ligands for use in Chronic Inflammatory Bowel Diseases (CIBD), as well as certain types of cancer. CIBD is still a poorly understood pathology, and existing treatments can only improve the patient's state of health. At present, IBD (which includes ulcerative colitis and Crohn's disease) affects 2.5 million people worldwide. In these diseases, the inflammatory response - normally protective - is maladapted and becomes aggressive. Advances in molecular biology have led to the identification of new therapeutic targets, enabling the development of new strategies for the treatment of these inflammatory diseases. Recent studies have highlighted the regulation of inflammation via inhibition of a purinergic receptor: the P2X7 receptor. Indeed, by inhibiting the activity of this receptor, antagonistic ligands induce an immunomodulatory effect by significantly reducing the release of pro-inflammatory cytokines. The involvement of this protein in cancer disease - one of the leading causes of death in developed countries - has also been the subject of biological studies, the results of which point to a potential role for the receptor in this pathology. However, depending on the cell type and tissue involved, the role of the receptor may be different. Indeed, some studies have shown that inhibition of P2X7R has a beneficial effect in terms of inhibiting cell growth and proliferation, while in other cases, it is activation of the receptor that appears to be favorable. We therefore wished to develop new ligands potentially selective antagonists of P2X7R, in order to study their anti-inflammatory and anticancer properties. We will first present some general information on the purinergic receptor family, and more specifically P2X7R, as well as its potential involvement in various pathologies (notably inflammation and cancer). We will then detail the design and synthesis of our new molecules. The value of separating the enantiomers of the racemic mixtures obtained will be presented, and the results observed in the various biological tests will be discussed. Finally, an assessment of these three years' work will be made, before presenting the conclusions and perspectives envisaged for the continuation of this study.