Note ABES Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux inhibiteurs de la kinésine Eg5 Design, synthesis and pharmacological evaluation of new inhibitors of the kinesin Eg5 Kinesine Eg5 Chimie organique Cancer Organic chemistry Inhibitor Kinesine Eg5 Kinésines Inhibiteurs Chimie organique Chimiothérapie anticancéreuse Tumeurs traitement médicamenteux Kinésine antagonistes et inhibiteurs Dissertations universitaires Chimie organique Dissertations universitaires Le cancer est un problème très présent dans nos sociétés modernes. En effet en 2010 il touchait plus de 10 millions de personnes dans le monde. Aujourd'hui cette maladie est la première cause de mortalité dans les pays industrialisés.Malheureusement, les thérapies envisagées restent fréquemment insuffisantes et possèdent de nombreux effets secondaires qui ternissent les bienfaits du traitement. Pour éviter justement cette toxicité auprès des cellules saines, la recherche développe depuis quelques années des traitements ciblés. La plupart des médicaments antimitotiques actuellement sur le marché présentent de forts effets secondaires notamment cardiologiques, hématologiques et neurotoxiques.Nous nous sommes donc intéressés à une autre cible thérapeutique intervenant toujours au niveau de la mitose mais provoquant moins d'effets néfastes et pouvant être surexprimée dans les cellules cancéreuses: la kinésine humaine Eg5.La kinésine humaine Eg5 est indispensable au bon fonctionnement de la mitose. Elle possède un rôle essentiel dans les premières étapes du cycle cellulaire et est requise pour la séparation des centrosomes à chaque pôle de la cellule.La suppression ou l'inhibition d'Eg5 bloque la cellule en pré-métaphase avec un fuseaumonoastral caractéristique formé de deux centrioles non séparés entourés des chromosomes et des microtubules. Le maintien de ce type de fuseau provoque l'activation des checkpoints du cycle cellulaire et provoque l'apoptose.Notre travail consiste en la synthèse de composés susceptibles d'inhiber la kinésine humaine Eg5 et de bloquer ainsi le développement des cellules cancéreuses.Le recherche de nouveaux ligands potentiels de la kinésine Eg5 est effectué selon un mode de conception rationnel fondé sur l'analyse de la structure tridimensionelle des complexes protéines/ligands ou "structure-based drug design". Ces travaux sont réalisés en utilisant les outils de modélisation moléculaire par la mise en oeuvre de méthode "de novo".L'ensemble des informations recueilli au travers de logiciels très performants permet l'obtention d'un modèle statistiquement significatif destiné à la conception et à la prédiction des activités biologiques.Ces travaux associés à l'expertise chimique du laboratoire, ont permis la conception de trois nouvelles familles, potentielles ligand d'Eg5, de structure: triazoloquinazolinone, triazolométhylquinazolinone, dihydroimidazoquinazolinone. Cancer is a real problem in our civilization. Indeed, in 2010, it affected more than 10 million people in the world. Today, this disease is the first cause of death in industrialized countries.Unfortunately, the proposed therapies remain frequently insufficient and lead to side effects which remove the benefits of the medical treatment. In order to avoid the toxicity to safe cells, since a few years, researches have been done to develop targeted therapies. Most of the anti-mitotic drugs actually available on the market lead to important side effects such as cardiological, hematological and neurotoxic problems.Thus, we interested to another therapeutic target which still acts at the level of the mitosis but causing fewer side effects and can be overexpressed into the cancer cells: the mitotic kinesin Eg5.The mitotic kinesin Eg5 plays an important role in the early stages of mitosis and is one of the most attractive target enzymes in antimitotic drug development. The modulation of the Eg5 activity has been shown to cause aberrant mitotic spindle formation, cell cycle arrest during mitosis and the inhibition of proliferation of tumor cells in culture. With regard to the potential of Eg5 modulators in the treatment of human cancers, we report the design, synthesis and biological studies of quinazolinone derivatives as mitotic kinesin Eg5 inhibitors. We developed three series of molecules derived from quinazolin-4-one scaffold following a “de novo drug design” strategy. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr PDF 7809509 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2014/2014LIL2S026.pdf https://theses.hal.science/tel-01088804 https://theses.hal.science/tel-01088804 https://theses.hal.science/tel-01088804 https://theses.fr/2014LIL2S026/abes https://theses.hal.science/tel-01088804 https://theses.hal.science/tel-01088804 https://theses.hal.science/tel-01088804 https://theses.hal.science/tel-01088804 Leclercq Julien Leclercq 1986-12-21 FR 18210415X https://theses.fr/2014LIL2S026 2014LIL2S026 https://doi.org/10.70675/fec4c37bz6142z4eb6za845z66c50a5282e0 2014-09-25 Sciences du médicament Lille 2 026404389 Doctorat Docteur es non oui Lebègue Nicolas MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 079577253 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 84830 ddc:610 Lebègue Nicolas École doctorale Biologie-Santé (Lille) Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol PDF 7809509