Note ABES Analyses post-génomiques : étude de l'implication d'IL-33 et de BIN1 dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer Post-genomic analyses : study of IL-33 and BIN1 involvement in Alzheimer's disease physiopathology Maladie d'Alzheimer Analyses génomiques IL-33 Transcriptomique Polymorphisme BIN1 Tau Alzheimer's disease Genomic analyses Transcriptomic Polymorphism Maladie d'Alzheimer Génomique Interleukine 33 Transcriptome Protéine tau Maladie d'Alzheimer Dissertations universitaires Génomique Dissertations universitaires Analyse de profil d'expression de gènes Dissertations universitaires Protéines tau Dissertations universitaires Les analyses génomiques ont permis d’identifier des gènes et des protéinesimpliqués dans la maladie d’Alzheimer (MA). Au laboratoire, des approchesdifférentes ont mis en évidence deux gènes différentiellement exprimés dans lamaladie : le gène IL-33, retrouvé comme étant sous-exprimé chez les patientsatteints de MA, et le gène BIN1, identifié par des approches de GWAS et retrouvécomme étant sur-exprimés dans le cerveau des patients.Nous avons observé que la protéine IL-33 avait un impact sur le métabolismedu précurseur du peptide amyloïde (APP) de par sa fonction de facteur de régulationtranscriptionnelle. Nous avons alors cherché à identifier les gènes modulés par IL-33ainsi que des sites potentiels de fixation de la protéine sur l’ADN par des analyses àhaut débit. Il a été observé qu’IL-33 avait une forte implication dans la transcriptiondes gènes et pouvait agir directement sur l’ADN de par son impact sur les histones.De plus, IL-33 augmenterait l’expression de la préséniline 2, ce qui expliquerait alorsson impact sur le métabolisme de l’APP.Nous avons identifié un polymorphisme fonctionnel dans la région régulatricedu gène BIN1 associé à la maladie et pouvant expliquer la variation de sonexpression retrouvée dans le cerveau des patients. Nous avons également retrouvéune interaction de la protéine BIN1 avec Tau. BIN1 est alors le premier déterminantgénétique de la MA retrouvé comme étant associé à Tau et pourrait expliquer le lienentre la pathologie amyloïde et la pathologie Tau.Nos analyses nous ont donc permis, à partir des résultats d’analysesgénomiques, de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans laphysiopathologie de la MA. Genomic analyses allowed to identify genes and proteins involved inAlzheimer’s Disease (AD). In the laboratory, genetic and transcriptomic approachesrevealed two genes differentially expressed in AD: IL-33 gene, found to be underexpressedin AD cases brain, and BIN1 gene, found by GWAS analyses and overexpressedin brains of AD cases.As regards to IL-33, we observed that this protein have an impact on amyloidprecursor protein (APP) metabolism by its transcriptional regulation properties. So,we tried to identify the genes modulated by IL-33 using transcriptomic high-troughputanalyses and we identified IL-33 DNA binding sites by ChIP-on-chip approaches. Weobserved that IL-33 was involved in gene transcription and could act directly on DNAby interaction with histones. We also observed that IL-33 increase the expression ofpresenilin 2, which can explain its effect on APP metabolism.As regards to BIN1, we identified one functional polymorphism in regulatoryregion of this gene associated with AD and allowed to explain the expressionvariation of BIN1 in AD brains. We also found an interaction of BIN1 with Tau. So,BIN1 would be the first genetic risk factor for AD linked to the “Tau pathway” andcould explain the link between amyloid pathology and Tau pathology.The analyses performed in the laboratory allowed to, from genomic analysesresults, a better understanding of mechanisms involved in AD physiopathology. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr PDF 3983740 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2013/2013LIL2S002.pdf https://theses.hal.science/tel-00966351 https://theses.hal.science/tel-00966351 https://theses.hal.science/tel-00966351 https://theses.hal.science/tel-00966351 https://theses.fr/2013LIL2S002/abes https://theses.hal.science/tel-00966351 https://theses.hal.science/tel-00966351 https://theses.hal.science/tel-00966351 Mounier Anaïs Mounier 1986-12-27 FR 177176652 https://theses.fr/2013LIL2S002 2013LIL2S002 https://doi.org/10.70675/45f707baz43d2z4bb7z87a0z17ea2cfb3ac8 2013-03-14 Neurosciences Lille 2 026404389 Doctorat Docteur es non oui Amouyel Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 058556818 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 ddc:610 Amouyel Philippe École doctorale Biologie-Santé (Lille) PDF 3983740