• Langue : Français
• Discipline : Chimie organique
• Identifiant : 2012LIL2S048
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 14/12/2012

Résumé en langue originale

Depuis peu, la stratégie antivasculaire de type VDA, consistant en la détérioration spécifique des vaisseaux alimentant les tumeurs, est développée comme nouvel outil de lutte contre le cancer. Cette activité a été observée avec plusieurs composés, notamment des dérivés de la combrétastatine A-4 dont certains sont en développement clinique. Le problème principal rencontré avec ces produits est généralement leur cardiotoxicité et/ou leur neurotoxicité.En vue de diminuer les nombreux effets secondaires de cette nouvelle famille thérapeutique, de nombreux analogues structuraux de la CA-4 ont été synthétisés gardant toujours le cycle 3,4,5-triméthoxyphényle inchangé.L’objectif de ce travail a consisté à concevoir, synthétiser et évaluer biologiquement des analogues de la combrétastatine A-4 dans lesquels le cycle 3,4,5-triméthoxyphényle était substitué par des hétérocycles ou les groupements méthoxy remplacés par des groupes plus stables métaboliquement. Deux nouvelles classes de dérivés de la combrétastatine ont ainsi été développées avec de remarquables activités antitubuline et cytotoxiques in vitro. L’un des composés est en cours d’essais précliniques sur des souris xénogreffées au National Cancer Institute.

Résumé traduit

Recently, the antivascular strategy, using VDAs, and consisting in the specific disruption of the tumoral vascular network, is developed as new weapon against cancer. This activity was observed with numerous compounds of the combretastatine A-4 family, which are in clinical development. But the main problem of these products is its cardiotoxicity and/or its neurotoxicity.In order to decrease the side effects of this new therapeutic family, various structural analogs of CA-4 were synthesized, but always with the 3,4,5-trimethoxyphenyl ring unchanged.The aim of this work was to design, synthesize and evaluate analogs of the combretastatin A-4 in which the 3,4,5-trimethoxyphenyl ring was substituted by heterocycles or its methoxy groups replaced by more metabolically stable groups. Two new classes of combretastatin derivatives were thus developed with remarkably in vitro cytotoxics and antitubulin activities. Most, one of our compounds is currently in preclinical testing into xenogreffe mices at National Cancer Institute.