• Langue : Français
• Discipline : Biologie des organismes
• Identifiant : 2012LIL2S032
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 21/12/2012

Résumé en langue originale

Les infections respiratoires font aujourd’hui encore partie des premières causes de morbidité et mortalité à l’échelle planétaire. De nombreux pathogènes viraux ou bactériens sont responsables de ces infections. Pour certaines d’entre elles aucun vaccin n’est disponible, comme c’est le cas du virus respiratoire syncytial, et pour d’autres les vaccins actuels souffrent d’importantes limitations. Ces limitations sont souvent liées à la variation antigénique et l’évolution constante des souches circulantes, comme dans le cas du virus de la grippe ou de Streptococcus pneumoniae. Pour d’autres, comme la coqueluche, le schéma vaccinal actuel ne permet pas de suffisamment protéger la population la plus vulnérable, càd. les enfants en bas age. La majorité des vaccins actuels sont classiquement administrés par voie parentérale. Or, la porte d’entrée des pathogènes respiratoires est la muqueuse nasale. Dès lors une immunisation intranasale semblerait plus indiquée. La vaccination intranasale présente l’avantage de cibler à la fois l’immunité locale et l’immunité systémique. D’autre part, elle ne fait pas appel à des procédures invasives et est facile à pratiquer.Dans cette optique, un nouveau vaccin vivant atténué contre la coqueluche a été développé dans le laboratoire d’accueil. Ce vaccin, appelé BPZE1, consiste en une souche génétiquement atténuée de Bordetella pertussis, l’agent étiologique de la coqueluche. Les études précliniques ont montré l’efficacité de cette souche vaccinale après une seule administration nasale. De plus, les premiers essais cliniques chez les adultes ont démontré l’innocuité et l’immunogénicité de cette souche. Au-delà de l’intérêt pour la vaccination contre la coqueluche, la souche BPZE1 présente aussi des propriétés anti-inflammatoires qui protègent contre l’asthme et contre la mortalité induite par le virus hautement pathogène de la grippe.Dans la première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à étudier la protection induite par BPZE1 contre des infections hétérologues. D’abord, nous avons montré qu’une seule dose de BPZE1 protège contre une infection létale par Bordetella bronchiseptica, une bactérie appartenant au même genre que la souche vaccinale. La protection se traduit par une réduction de l’inflammation pulmonaire médiée par les cellules T régulatrices, par une augmentation significative de survie des souris infectées et une diminution de la charge bactérienne. Ensuite, nous avons étudié la protection hétérologue de BPZE1 contre une bactérie non apparentées, S. pneumoniae. Nous avons montré que l’administration intranasale de BPZE1 protège contre la mortalité induite par S. pneumoniae. Cette protection est dépendante du facteur de différenciation myéloide 88 (MyD88). Dans la deuxième partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à combiner cet effet anti-inflammatoire, non spécifique de BPZE1 avec l’induction d’une réponse immunitaire spécifique contre un antigène hétérologue. Ainsi, nous avons étudié la possibilité d’utiliser BPZE1 comme plateforme biotechnologique pour la présentation d’antigènes protecteurs hétérologues afin de développer des vaccins nasaux multivalents. Trois différents modèles (virus d’influenza, virus respiratoire syncytial et S. pneumoniae) ont été développés en exprimant les antigènes les mieux conservés et les plus prometteurs dans la souche BPZE1. L’ensemble de ces travaux de recherche ont montré que BPZE1 est un candidat vaccinal prometteur pour exprimer des antigènes hétérologues et protéger contre les infections respiratoires hétérologues.

Résumé traduit

Respiratory infections are still among the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Many different bacterial or viral pathogens are responsible for these infections. For some of them no vaccine is available, as is the case for the respiratory syncytial virus, and other current vaccines suffer from significant limitations. These limitations are mainly related to the antigenic variation and the constant evolution of circulating strains, as is the case of influenza virus and Streptococcus pneumoniae. For others, such as pertussis, the current vaccination programs do not result in sufficient protection of the most vulnerable population, i. e. very young infants. Most of the current vaccines are administered parenterally. However, the port of entry of respiratory pathogens is the nasal mucosa. Intranasal vaccination seems therefore more appropriate. Intranasal vaccination has the advantage of targeting both the local and the systemic immune system. In addition, it is non invasive (needle-free) and easy to apply.In this context, a new, live attenuated vaccine against pertussis has been developed in the host laboratory. The vaccine, named BPZE1, is a genetically attenuated Bordetella pertussis strain, the causative agent of whooping cough. Preclinical studies have demonstrated the efficacy of this vaccine strain after a single nasal administration. In addition, the first clinical trials in adults have demonstrated the safety and efficacy of this strain. Beyond pertussis vaccination, BPZE1 has also anti-inflammatory properties that protect against asthma and against mortality induced by highly pathogenic influenza.In the first part of my thesis, we were interested in studying the protection induced by BPZE1 against heterologous infections. Firstly, we showed that a single administration of BPZE1 conferred heterologous protection against a lethal infection with Bordetella bronchiseptica. This protection was evidenced by a reduction of lung inflammation mediated by regulatory T cells, a significant increase in survival of the challenged mice and a significant decrease in bacterial load.Then, we have investigated the heterologous protection of BPZE1 against an unrelated bacterium, S. pneumonia. We found that an intranasal administration of BPZE1 protected against mortality caused by S. pneumoniae. This protection was MyD88 dependent.In the second part of my thesis, we were interested in studying the possibility of using BPZE1 as a biotechnological platform for the presentation of heterologous protective antigens to develop multivalent vaccines. Three different models (influenza virus, respiratory syncytial virus and S. pneumoniae) were developed by expressing the most promising and conserved antigens in BPZE1.In conclusion, our data indicates that BPZE1 is a promising candidate vaccine to express foreign antigens and to protect against heterologous respiratory infections.