Note ABES Conception, synthèse et évaluations pharmacologiques de nouveaux perturbateurs du fuseau mitotique Design, synthesis and pharmacological evaluation of new antitumor drugs Poison du fuseau Cancer Microtubules Angiogenesis Inhibitors Cancer Microtubules Anticancéreux Néovascularisation Tumeurs Dissertations académiques Microtubules Dissertations académiques Quinazolinones Dissertations académiques Inhibiteurs de l'angiogenèse Dissertations académiques Le cancer est l’une des principales causes de mortalité en France, après les maladies cardiovasculaires. Il est responsable de plus de 11 millions de décès dans le monde chaque année. Le cancer résulte d’une prolifération anarchique de cellules qui mène à la formation d’une tumeur. Les cellules tumorales peuvent ensuite migrer vers d’autres tissus pour former des métastases. La chimiothérapie est l’un des traitements les plus utilisés pour traiter le cancer. Elle consiste en l’utilisation d’agents antitumoraux qui provoquent la mort cellulaire en bloquant la mitose. Dans le but d’induire cette apoptose, nous nous sommes intéressés aux poisons du fuseau mitotique, agents cytotoxiques qui ont pour cible les microtubules et qui ont la particularité de se fixer sur leur constituant majeur, la tubuline. La dynamique des microtubules joue un rôle crucial dans la multiplication cellulaire. Bloquer cette dynamique est suffisant pour bloquer la mitose. Par ailleurs, suite à cet arrêt de la polymérisation, un second mécanisme se mettrait en place, notamment au niveau des cellules endothéliales, pour empêcher la néovascularisation, ce qui inhiberait ainsi l’angiogénèse. Notre travail consiste en la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline, potentiellement anti-angiogéniques et anti-vasculaires. Il s’agit de tricycles, qui ont la particularité d’interagir spécifiquement avec le site de fixation de la colchicine, au niveau de la tubuline, ce qui inhibe la polymérisation des microtubules et par conséquent la division cellulaire. Des tests d’inhibition enzymatique et de cytotoxicité sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses ont été réalisés et les résultats sont présentés dans ce rapport. Cancer is one of the leading cause of death in France after cardiovascular diseases. Cancer results from an abnormally excessive cell proliferation which leads to the formation of a tumor. The following processes in invasion of tumoral cells and metastasis in the other tissues. Stopping mitosis by chemotherapy can cause death of cancer cells. In order to induce this apoptosis, we are interested by a class of antitumoral drugs which disrupt mitotic spindle function by focusing on its major component: the microtubules. These agents set exactly on their main structural element: the tubulin. The microtubule was recognised as a subcellular target of major strategic importance with regard to anticancer therapeutics. Our work consisted of the design and the synthesis of new antitumor drugs which influence microtubules dynamics. Theses molecules should inhibit tubulin polymerization by binding to the colchicine site. Moreover, we expect theses compounds selectively target tumor vasculature and thus can also be considered vascular disrupting agents. Enzymatic inhibition and cytotoxic assays were performed on different cell lines and are presented in this report. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr PDF 4216106 https://theses.hal.science/tel-00658236 https://theses.hal.science/tel-00658236 https://theses.hal.science/tel-00658236 https://theses.fr/2011LIL2S022/abes https://theses.hal.science/tel-00658236 https://theses.hal.science/tel-00658236 https://theses.hal.science/tel-00658236 Verones Valérie Verones 1984-02-20 FR 157491587 https://theses.fr/2011LIL2S022 2011LIL2S022 https://doi.org/10.70675/d570716bz3560z4a16z9ea6z2553b30806d0 2011-11-26 Sciences du médicament Lille 2 026404389 Doctorat Docteur es non oui Lebègue Nicolas MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 079577253 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 84830 ddc:610 Lebègue Nicolas École doctorale Biologie-Santé (Lille) Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol PDF 4216106