• Langue : Français
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2011LIL2S013
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 19/09/2011

Résumé en langue originale

La maladie d'Alzheimer (MA) a un impact socio-économique majeur. Le diagnostic n’est certain qu’à l'autopsie. Il n’existe pas de biomarqueur assurant un diagnostic précoce in vivo. Les quatre traitements actuellement disponibles sont symptomatiques. Les autres traitements qui ont fait l’objet d’essais de recherche clinique, n’ont pas démontré de modification de l’évolution de la maladie. Les hypothèses sous-jacentes à cet échec sont soit l’inefficacité du traitement, soit un manque d'homogénéité de la population étudiée (diagnostic différentiel parfois très compliqué), soit l’absence de biomarqueurs fiables in vivo en mesure de détecter une modification. Dans ce contexte, il est essentiel d'identifier un biomarqueur in vivo qui permette d’établir le diagnostic différentiel entre la MA et les autres démences et d’évaluer l'efficacité des traitements. Ce travail vise à caractériser in vitro, ex vivo et in vivo le 3 - (3 - (3-fluoropropylthio) -1,2,5-thiadiazole-4-yl) -1,2,5,6-tétrahydro-1-méthylpyridine [FP-TZTP], chez les rongeurs pour évaluer son intérêt en tant que biomarqueur potentiel pour la maladie d'Alzheimer. Après avoir établi que l’expression du sous type M2 des récepteurs muscariniques était modifiée précocement dans la MA, nous avons mis en évidence une distribution du radiotraceur fluoré FP-TZTP spécifique de M2 chez la souris génétiquement modifiée ‘knock out’. Afin de mieux caractériser ce radiotraceur, nous avons effectué des études de culture cellulaire in vitro ainsi que des études ex-vivo sur du tissu cérébral pour comprendre la spécificité du [18F]FP-TZTP (Résultats #1). Les résultats ex-vivo nous ont encouragés à réaliser les études in vivo. Nous avons choisi la tomographie par émission de positons (TEP) qui permet l’étude in vivo et non invasive de la biodistribution du [18F]FP-TZTP chez le rat, en utilisant le scanner pour animaux de petite taille (ATLAS) développé par « The National Institutes of Health , Bethesda, MD, USA» (Résultats #4). Pour cela, nous avons dans un premier temps testé l'ATLAS au moyen de deux études métaboliques chez le rat, avec un traceur couramment utilisé, le [18F]fluorodéoxyglucose ([18F]FDG) (Résultats #2; Résultats #3). Nos études suggèrent que le [18F]FP-TZTP est un traceur approprié pour la quantification en TEP des récepteurs muscariniques de type M2, utile pour le diagnostic précoce de la MA.

Résumé traduit

Alzheimer’s disease (AD) has an increasingly critical impact on society from the socio-economic point of view in addition to being very burdensome for the patients themselves, their relatives and friends. Diagnosis of certitude is only at post mortem and no single biomarker has yet been found to be accurate for early in vivo diagnosis. The current available treatments are only symptomatic. The few treatments under research trials have failed to demonstrate a disease modification for either lack of actual treatment efficacy or for lack of population homogeneity and for lack of reliable in vivo biomarkers able to detect a modification. In this context, it is both urgent and necessary to identify an in vivo biomarker that enables i) the differential diagnosis of AD among other dementias and ii) the assessment of treatment efficacy as a follow up in AD patients, is clearly very noticeable. This work aims to characterize the 3-(3-(3-fluoropropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine [FP-TZTP], by use of in vitro, ex–vivo and in vivo methods in rodents, to assess whether it is a suitable biomarker for Alzheimer’s disease. An impairment of the M2 subtype of the muscarinic receptors was noticed in AD patients and clear evidences of M2 selectivity in knock out mice previously injected with the fluorinated radiotracer FP-TZTP was observed. To further characterize such M2 selectivity, we performed in vitro cell culture and ex-vivo tissue dipping studies (Results #1). Encouraged by the ex-vivo results, we went on to the in vivo world. We elected the non-invasive nuclear medicine imaging technique Positron Emission Tomography (PET) to assess the biodistribution of the [18F]FP-TZTP in rats by use of the Advanced Technology Laboratory Animal Scanner (ATLAS) developed at the National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA (Results #4). We had first assessed the ATLAS as a legitimate tool by use of a commonly used and well known radiotracer, the [18F]fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) (Results #2 and #3). Our studies suggest that [18F]FP-TZTP may be a biomarker for AD as it is a suitable tracer for in vivo quantification of the M2 receptors.