• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Biologie-Santé
• Identifiant : 2011LIL10119
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 22/02/2011

Résumé en langue originale

La senescence est un état d’arrêt prolifératif mis en place par les cellules en réponse à différents stress (raccourcissement des télomères, stress oxydant, ou activation d’oncogènes). Bien que la sénescence soit considérée comme irréversible, nous avons récemment montré, en utilisant des kératinocytes humains normaux d’épiderme, que certaines cellules sénescentes réactivent spontanément le processus mitotique pour générer des cellules proliférantes, baptisées émergentes post-sénescence, qui sont transformées et tumorigènes en souris nude. Nous avons montré dans la première partie de ce travail que les cellules sénescentes qui ne génèrent pas de cellules émergentes meurent. La mort engagée à la sénescence n’est ni apoptotique ni nécrotique, mais implique l’élimination par macroautophagie de nombreux composés cellulaires vitaux. Nous avons ensuite démontré que le stress oxydant, via les dommages qu’il crée, notamment aux niveaux nucléaire et mitochondrial, est responsable de l’activation de la mort cellulaire programmée par macroautophagie. Les cellules sénescentes progénitrices des cellules néoplasiques génèrent quant à elle moins d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) que le reste des cellules sénescentes, ce qui leur permet d’échapper à la mort. Cependant, pour générer les cellules émergentes, elles doivent maintenir une activité macroautophagique de ménage. L’ensemble de ces travaux démontre donc que le devenir des kératinocytes sénescents dépend de leur niveau de ROS. Un haut niveau de ROS induirait une activité macroautophagique élevée et létale, alors qu’un niveau plus bas induirait une activité trop faible pour induire la mort, mais suffisante pour éliminer les composés cellulaires oxydés. Dans cette situation, les cellules deviendraient permissives à l’évolution néoplasique si les dommages oxydants touchent l’ADN et affectent des oncogènes, suppresseurs de tumeurs, ou d’autres régulateurs fondamentaux.

Résumé traduit

Senescence is a non proliferative state that occurs in response to telomere shortening, oxidative stress or oncogenic activation. Whereas senescence is generally considered as an irreversible growth arrest, we recently reported, using Normal Human Epidermal Keratinocytes (NHEKs), that few senescent cells can spontaneously reactivate a mitotic process to generate so-called post-senescence emergent cells which are transformed and able to form skin hyperplasia in nude mice. In the first part of this work, we have investigated the outcome of the majority of senescent cells that do not generate emergent cells. We highlighted that senescent cells massively die during the growth arrest. Interestingly, the death is not associated with apoptotic or necrotic features but involves the elimination of numerous vital cells components by macroautophagy. We next investigated the mechanism that activates the autophagic programmed cell death in senescent keratinocytes. We show that oxidative stress occuring during senescence causes numerous cellular damages, notably to nucleus and mitochondria, that activate the macroautophagic process to ultimately lead to the death. In the last part of this work, we have investigated the relationship between oxidative stress and macroautophagy during the generation of post-senescence emergent cells. We show that progenitors of these neoplastic cells display less reactive oxygen species (ROS) production than other senescent keratinocytes, and hence escape autophagic cell death. However, in order to generate PS emergent cells, they have to maintain an housekeeping autophagic activity. Taken together, these results indicate that the outcome of a senescent cell is driven by its ROS level. A high ROS level induces a high and lethal activation of autophagy. At a lower ROS level, the cell activates a moderated autophagy that fails to induce death but favors the elimination of oxidized proteins and organelles. By this way, this cell becomes permissive to neoplastic evolution consecutively to the putative oxidative alteration of oncogenes, tumor suppressor genes or other crucial cell regulators.