• Langue : Français
• Discipline : Molécules et matière condensée
• Identifiant : 2010LIL10129
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 16/12/2010

Résumé en langue originale

Les topoisomérases de type I et II (Topo I et Topo II) sont des enzymes dont l'activité majeure repose sur le contrôle de la topologie de l’ADN. Enzymes essentielles lors des processus de réplication, elles constituent, de fait, une cible de choix dans le traitement du cancer. Récemment, les indénoisoquinoléinediones (INDOs) ont fait preuve de très bonnes qualités en tant qu’inhibiteurs de nouvelle génération des Topo I/Topo II. Ainsi, deux séries de dérivés, I et II, intégrant des entités ammoniums et permettant ainsi une augmentation de la solubilité comme des interactions électrostatiques avec l’ADN ont été élaborées. Pour ce qui concerne les molécules de la Série I, deux chaînes aminoalkyles ont été connectés sur les positions N6 et sur les centres carbonés C7, C8 ou C9, tandis que les composés de la Série II ont été équipés de motif acide aminé basique (Gly, Lys, His, Arg) en appendice sur la position N6. En Série I, les INDOs substituées en position C8 ont affiché de très bonnes activités biologiques. En Série II, les dérivés comportant le motif Arg et un amide assurant une fonction de connexion, ainsi que ceux pourvus du motif Gly lié ici par une amine ont présenté des facultés d’inhibition de Topo II remarquables.

Résumé traduit

Type I and type II topoisomerases (Topo I and Topo II) are enzymes modulating the topological state of DNA. They are essential proteins involved in DNA replication and consequently are valuable targets in cancer. The indenoisoquinolinediones (INDOs) have emerged as new generation Topo I/Topo II inhibitors. In this regard two series of derivatives bearing ammonium entities with the aim of increasing solubility and developing electrostatic interactions with DNA were designed. Two aminoalkyl chains at N6 and at C7, C8 or C9 positions were grafted on Series I compounds, while Series II molecules were equipped with basic amino acid moieties (Gly, Lys, His, Arg) at N6 position. In series I, C8-substituted INDOs showed potent biological activities whereas in Series II, molecules bearing Arg moiety with amide as a connecting group and Gly moiety linked through amine, displayed prominent Topo II inhibition abilities.