Note ABES Dégradation du récepteur tyrosine kinase Met par clivages protéolytiques Degradation of receptor tyrosine kinase Met by proteolytic cleavages Récepteur Met Receptor tyrosine kinase Met Tyrosine kinases Récepteurs Facteur de croissance des hépatocytes Caspases Métalloprotéinases Apoptose Cellules cancéreuses -- Croissance La dérégulation de la signalisation du récepteur tyrosine kinase Met et de son ligand l'HGF/SF est associée à la progression tumorale et à la métastase dans de nombreux types de cancers. En condition de stress et en absence de ligand, Met est clivé par des caspases dans le domaine juxta-membranaire et libère un fragment proapoptotique dans le cytoplasme, p40 Met. J'ai pu montrer qu'un clivage C-terminal de Met créée une séquentialité dans ces clivages. Le clivage C-terminal du récepteur Met est important dans la formation du fragment apoptotique mais n'affecte pas les réponses biologiques induites par l’HGF/SF. D'autre part, Met est une cible de la « presenilin-dependent regulated intramembrane proteolysis » (ou PS-RIP). Ce processus de dégradation implique un double clivage séquentiel par des métalloprotéases membranaires puis par le complexe g-secrétase. Ces clivages régulent la demi-vie du récepteur Met et préviennent son activation en absence de ligand. Suite au clivage par les métalloprotéases, Met peut également échapper au complexe g-secrétase par son internalisation préalable. Les fragments générés sont alors dégradés par le lysosome. Les fragments de ces deux voies de dégradation ont la capacité de transformer des fibroblastes. De façon intéressante, l’analyse de xénogreffes de tumeurs humaines chez des souris a montré une accumulation de ces fragments. Nous proposons donc que les voies de dégradation PS-RIP et lysosomale préviennent l’accumulation de fragments délétères de Met. Les différents clivages du récepteur Met permettent de réguler son action en absence d'HGF/SF et pourraient donc jouer un rôle important dans les réponses physiologiques. Signalling dysregulation of receptor tyrosine kinase Met and its ligand the HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factors) is associated with tumor growth and metastasis in numerous cancer. Iin stress condition and without its ligand, Met is cleaved by caspases in the juxtamembrane domain which liberates a proapoptotic fragment in cytoplasm, p40 Met. I have shown that a C-terminal cleavage of Met creates a hierarchical organization of these cleavages. The C-terminal cleavage of Met receptor is important to generate apoptotic fragment but does not affect the biological responses induced by the HGF/SF. On the other hand, Met is targeted by PreSenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis (called PS-RIP). This proteolytic process of degradation involves two sequential cleavages by membranous metalloproteases and by g-secretase complex. These cleavages regulate half-life of Met receptor and prevent its activation without ligand.Following the cleavage by metalloproteases, Met can escape from g-secretase complex through its prior internalization. Generated fragments are then degraded by the lysosome. Fragments of both degradation patways are able to transform fibroblasts. Interestingly, human tumor xenografts in mice display accumulation of these fragments, suggesting these PS-RIP and lysosomal degradations pathways prevent accumulation of deleterious fragments of Met.Different cleavages of Met receptor can regulate its action without HGF/SF and could have an important role in physiological responses. Electronic Thesis or Dissertation Text fr en PDF 6458150 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2010/50376-2010-Ancot.pdf https://theses.fr/2010LIL10073/abes Proteolytic cleavages give receptor tyrosine kinases the gift of ubiquity Ancot, F. Foveau, B. Lefebvre, J.. Leroy, C. Tulasne, D. Oncogene en 2009 Text Amplification of apoptosis through sequential caspase cleavage of the Met tyrosine kinase receptor Foveau, B. Leroy, C. Ancot, F. Deheuninck, J. Ji, Z. Fafeur, V. Tulasne, D. Cell Death and Differentiation en 2007 Text Down-regulation of the Met receptor tyrosine kinase by presenilindependent regulated intramembrane proteolysis Foveau, Bénédicte Ancot, Frédéric Leroy, Catherine Petrelli, Annalisa Reiss, Karina Vingtdeux, Valérie Giordano, Silvia Fafeur, Véronique Tulasne, David Molecular Biology of the Cell en 2009 Text Shedding-generated Met receptor fragments can be routed to either the proteasomal or the lysosomal degradation pathway Ancot, Frédéric Leroy, Catherine Muharram, Ghaffar Lemière, Arnaud Lefebvre, Jonathan Kherrouche, Zoulika Foveau, Bénédicte Pourtier, Albin Giordano, Silvia Chotteau-Lelièvre, Anne Tulasne, David Text Phosphorylation of the MET receptor on juxtamembrane tyrosine residue 1001 inhibits its caspase-dependent cleavage Deheuninck, Julien Goormachtigh, Gautier Foveau, Bénédicte Ji, Zongling Leroy, Catherine Ancot, Frédéric Villeret, Vincent Tulasne, David Fafeur, Véronique Cellular Signalling en 2009 Text Ancot Frédéric Ancot 1982-02-13 FR 150708645 https://theses.fr/2010LIL10073 2010LIL10073 https://doi.org/10.70675/6b0027cazed89z4ad3z9031z61ca93fe127b 2010-10-28 Sciences de la vie et de la santé Lille 1 026404184 Doctorat Docteur es oui oui Tulasne David MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 092027539 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 ddc:570 Tulasne David École doctorale Biologie-Santé (Lille) PDF 6458150