Note ABES Dérivés de la 2-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-1,3-dione : synthèse, étude physicochimique et activités biologiques Derivatives of 2-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroxyisoquinoline-1,3-dione : synthesis, physico-chemical study and biological activities Intégrase Sida VIH (virus) Inhibiteurs Isoquinoléine Dérivés Ribonucléase H Complexes métalliques En raison de l'apparition de résistances aux différents médicaments disponibles pour lutter contre le SIDA, il est nécessaire de développer de nouvelles stratégies pour inhiber la réplication du VIH-1. Nous présentons ici la synthèse d'une nouvelle famille d'inhibiteurs potentiellement mixtes de l'intégrase et de la fonction ribonucléase H de la transcriptase inverse du VIH-1, basée sur un motif 2-hydroxyisoquinoléine-1,3-dione. Nous avons ainsi construit soixante-quinze composés repartis en huit groupes différents: trois groupes de dérivés substitués en position 7 comportant de petites fonctions, des groupements phényles et amides variés, trois groupes de dérivés substitués en position 4 comportant des groupements alkyles/alkaryles, esters et amides ainsi que deux familles de composés disubstitués en positions 4 et 7 et en position 4. Parmi les composés testés, quarante trois présentent une activité inhibitrice enzymatique importante in vitro (CI50 < 10 µlM) sur au moins une des deux enzymes, et vingt ont une activité puissante in vitro (CI50 < 1 µM) sur intégrase. Les profils d'inhibition sont variables puisque certains inhibent les deux enzymes alors que d'autres se révèlent sélectifs. Quatorze sont également actifs sur cellules infectées MT-4. Nous avons également montré que ce type de composé était capable de complexer de manière forte les cations divalents magnésium, renforçant ainsi les hypothèses concernant le mode d'inhibition enzymatique de ces composés. Due to the apparition of resistances against the commonly used anti-AIDS agents, it is a necessity to develop new strategies to inhibit the replication cycle of HIV-l. We herein present the synthesis of a new family of dual HIV-1 integrase and ribonuclease H inhibitors, based on a 2-hydroxyisoquinoline-1,3-dione scaffold. Seventy five compounds were synthesized, which can be divided into eight groups : three groups are derivatives substituted on position 7 with small functions, phenyle and amide groups, three groups are derivatives substituted on position 4 with alkyle, aryle, ester or amide groups and the two last ones include disubstituted compounds on position 4 or positions 4 and 7. Among the tested compounds, forty three inhibited at least one of the two enzymes with potent activities (IC50 < 10 µM). Twenty compounds were highly active in vitro inhibitors against integrase (IC50 < 1 µM). Various inhibition profiles were observed since sorne compounds inhibited both enzymes and others were selective inhibitors. Fourteen compounds showed antiviral activities against MT-4 infected cells. We have also showed that these compounds are able to strongly bind diva lent metallic cations like Mg2+, in accordance with their presumed enzymatic inhibitory mechanism. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 8306558 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDSMRE/2008/50376-2008-Billamboz.pdf https://theses.fr/2008LIL10171/abes Billamboz Muriel Billamboz 1982-01-12 FR 147998964 https://theses.fr/2008LIL10171 2008LIL10171 https://doi.org/10.70675/5f3e9bf1z7d03z469cz82ddz900e46bab4d7 2008-10-10 Chimie organique et macromoléculaire Lille 1 026404184 Doctorat Docteur es non oui Cotelle Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 032291302 École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Lille ; 1992-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 148937330 Laboratoire Avancé de Spectroscopie pour les Interactions, la Réactivité et l'Environnement (LASIRE) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 161617484 ddc:570 Cotelle Philippe École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Villeneuve d'Ascq, Nord) LAboratoire de Spectroscopie pour les Interactions, la Réactivité et l'Environnement (LASIRE) PDF 3754641 PDF 3754641