Note ABES Broyage de composés pharmaceutiques : changements d'états physiques et manipulation de la stabilité Milling of pharmaceutical compounds : physical state changes and stability manipulation Alliages moléculaires Polymorphisme (cristallographie) Amorphisation Verre Stabilité Transition vitreuse Solutions solides Stabilité Excipients Médicaments Stabilité Calorimétrie différentielle à balayage Rayons X -- Diffraction Tréhalose Ce mémoire présente l'étude d'un principe actif pharmaceutique (PA) peu soluble dans l'eau. Sa formulation à l'état amorphe serait un moyen d'augmenter sa solubilité. Tout d'abord, nous avons montré que le polymorphisme du PA est plus complexe que les deux formes polymorphiques 1 (stable) et II (méta stable) jusqu'à présent connues et liées par une relation de monotropie. Deux nouvelles formes polymorphiques métastables ont été révélées par calorimétrie et diffraction des rayons X. Nous avons ensuite montré que le broyage de la forme 1 du PA conduit à son amorphisation. Le verre obtenu présente les mêmes caractéristiques structurales que le liquide trempé. Cependant, il n'est pas stable et cristallise, au réchauffage, peu après la transition vitreuse et en quelques jours lorsqu'il est stocké à température et humidité ambiantes. Nous avons cherché à stabiliser le PA amorphe par co-amorphisation avec un excipient polymérique amorphe (HPMC) et un excipient moléculaire cristallin (tréhalose anhydre). Des solutions solides et des alliages moléculaires amorphes homogènes, qui ne peuvent pas être formés par le procédé de fusion/trempe, ont été obtenus pour toute composition par co-broyage des mélanges excipient/PA(forme 1). La stabilité au réchauffage de ces solutions solides a été nettement améliorée. Au stockage, les solutions solides HPMC/PA présentent une meilleure stabilité que les alliages vitreux tréhalose/PA (stabilité de 2 ans à température et humidité ambiantes). Cette étude montre que la valeur de la température de transition vitreuse n'est pas un paramètre suffisant pour prédire la stabilité de composés amorphes. Un mécanisme d'amorphisation par broyage est proposé. Ln this thesis, a study of an active pharmaceutical ingredient (APl), weakly soluble in water, is reported. Its formulation in the amorphous state would be a means to increase its solubility. First, we showed that the polymorphism of this compound is more complex than the two forms, 1 (stable) and II (metastable), till now known and linked together by a monotropic relation. Two new metastable polymorphic forms were revealed by calorimetry and X-ray diffraction. Then, we showed that the milling of the APl stable form 1 induces its amorphization. The obtained glass has the same structural characteristics than the quenched liquid. However, it is not stable and crystallizes, on heating, just after the glass transition and in a few days when stored under ambient temperature and humidity. We tried to stabilize the amorphous APl by co-amorphization with an amorphous polymeric excipient (HPMC) and with a crystalline molecular excipient (anhydrous trehalose). Homogeneous amorphous solid solutions and molecular alloys, unreachable by the meltinglquenching process, were obtained by co-milling for any composition of the mixtures excipient/API(form 1). The stability on heating of these glass solutions was really enhanced. During storages, the HPMCIAPI glass solutions present a better stability than the trehalose/API vitreous alloys (stability of 2 years under ambient temperature and humidity). This investigation shows that the glass transition temperature value is not a sufficient parameter to predict the stability of amorphous compounds. A mechanism for the amorphization by milling is proposed. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 18618741 https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDSMRE/2008/50376-2008-Aumelas.pdf Aumelas Angeline Aumelas 1982-12-07 FR 137819404 https://theses.fr/2008LIL10160 2008LIL10160 https://doi.org/10.70675/438b0dcbz68cez4649za29fzdd1c32425cf7 2008-12-08 Sciences des matériaux Lille 1 026404184 Doctorat Docteur es non oui Descamps Marc MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 031143121 École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Lille ; 1992-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 148937330 Unité Matériaux et Transformations (Lille ; 2010-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 161609465 ddc:620 Descamps Marc École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Villeneuve d'Ascq, Nord) Unité matériaux et transformations (UMET) PDF 18618741